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28.09.2017 - 02:54

ProQR kündigt positive Topline-Ergebnisse einer Phase-1b-Studie zu QR-010 bei Patienten mit zystischer Fibrose an

Wichtigste Fakten

  • QR-010 wurde bei allen Dosierungen in dieser Studie als sicher und gut verträglich getestet und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung festgestellt.
  • In 3 von 4 Gruppen mit mehreren Dosen konnte laut CFQ-R RSS eine klinisch bedeutsame Verbesserung von respiratorischen ZF-Symptomen beobachtet werden, wobei die durchschnittliche Verbesserung bei 13,0 bis 19,2 Punkten im Vergleich zum Placebo lag. In einer vordefinierten Untergruppe von Patienten mit einer herabgesetzten Lungenfunktion bei Baseline betrug die durchschnittliche Verbesserung 27,5 Punkte im Vergleich zum Placebo.
  • Das Ausmaß des laut CFQ-R RSS beobachteten Nutzens für diese Dosisgruppen übertraf den festgelegten geringsten klinisch relevanten Unterschied von 4,0 Punkten.
  • In denselben Gruppen mit mehreren Dosen wurde ein unterstützender Trend für eine verbesserte Lungenfunktion von bis zu 4,0 % durchschnittlicher absoluter Veränderung des ppFEV1 im Vergleich zum Placebo festgestellt. In einer vordefinierten Untergruppe von Patienten mit einer herabgesetzten Lungenfunktion bei Baseline wurde eine durchschnittliche absolute Veränderung des ppFEV1 von bis zu 10,9 % im Vergleich zum Placebo festgestellt.
  • Nach der Inhalation wurde in einigen Dosisgruppen QR-010 im Blut nachgewiesen.
  • ProQR und Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics wollen ihre Partnerschaft ausweiten, um die inhalierte Oligonukleotid-Plattform im Hinblick auf das gezielte Angreifen von Stopcodon-Mutationen bei zystischer Fibrose zu untersuchen.
  • Das Management wird die Topline-Ergebnisse heute in einer Telefonkonferenz um 23 Uhr MEZ besprechen.

LEIDEN, Niederlande, 25. September 2017 - ProQR Therapeutics N.V. (Nasdaq:PRQR) hat heute positive vorläufige Topline-Ergebnisse einer klinischen Phase-1b-Studie (Studie PQ-010-001; NCT02532764) zu Sicherheit und Verträglichkeit von QR-010, einem neuen RNA-Prüftherapeutikum bei Patienten mit zystischer Fibrose, angekündigt. Die vollständigen Daten der Studie werden im Rahmen der North American CF Conference (NACFC) vom 2. bis 4. November 2017 vorgestellt.

Bei der Studie PQ-010-001 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1b-Dosiseskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von QR-010 bei erwachsenen ZF-Patienten mit homozygoter F508del-Mutation. Im Rahmen dieser Studie wurden 4 Dosisstufen von QR-010 in 4 Einzeldosisgruppen und 4 Mehrfachdosisgruppen per Inhalation verabreicht. In den Mehrfachdosisgruppen wurden mehrere explorative Wirksamkeitsendpunkte ausgewertet: respiratorische Symptome (gemessen mit einem validierten Patienten-Feedbackbogen, dem revidierten Fragebogen zur zystischen Fibrose und zu respiratorischen Symptomen (CFQ-R RSS)), Lungenfunktion (gemessen anhand der durchschnittlichen absoluten Veränderung in Prozent des vorhergesagten forcierten Exspirationsvolumens in einer Sekunde (ppFEV1)), Schweißtest und Gewichtsveränderungen. Diese Studie umfasste Patienten mit durchschnittlich einer normalen Lungenfunktion bei Baseline (mittleres ppFEV1 86 %, Bereich 69-116 %). Da therapeutische Studien üblicherweise Patienten mit normaler bis schwer beeinträchtigter Lungenfunktion bei Baseline (ppFEV1 < 90 %) untersuchen, wurde eine Untergruppe vordefiniert, um die explorativen Endpunkte in dieser Population zu analysieren. Die Studie umfasste 70 Teilnehmer und wurde an 23 Standorten in 10 Ländern in Europa und Nordamerika durchgeführt.

J. Stuart Elborn, der Hauptprüfer der Studie, klinischer Vorsitzender der Atemwegsmedizin am Imperial College, Berater am Royal Brompton Hospital und bis vor Kurzem Präsident der European Cystic Fibrosis Society erklärte: "QR-010 hat mit dieser Studie die Erwartungen als innovative Prüftherapie zur Behandlung zystischer Fibrose - nach der eine hohe Nachfrage herrscht - übertroffen. Die Verbesserungen, die sich im Hinblick auf die Verringerung der respiratorischen Symptome zeigen ließen, sind äußerst ermutigend und interessant - und natürlich besonders von Bedeutung für Menschen mit ZF. Die Ergebnisse dieser Studie sprechen zusammen mit dem zuvor durchgeführten Wirksamkeitsnachweis sehr für die weitere Entwicklung von QR-010."

Topline-Ergebnisse

In dieser Studie wurde QR-010 für alle Dosierungen in dieser Studie als sicher und gut verträglich getestet und zeigte dabei ein ähnliches Sicherheitsprofil wie das Placebo. Hinsichtlich der Behandlung traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Nach der Inhalation wurde in einigen Dosisgruppen QR-010 im Blut nachgewiesen. Patienten, die QR-010 in den Mehrfachdosisgruppen (6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg) erhielten, berichteten nach 4 Wochen weniger respiratorische Symptome, wie anhand eines höheren CFQ-R RSS gezeigt wurde, wobei die durchschnittlichen Verbesserungen bei 13,0, 19,2 bzw. 14,3 Punkten im Vergleich zum Placebo lagen. Die Wirkung trat insbesondere in der vordefinierten Untergruppe von Patienten mit einer herabgesetzten Lungenfunktion beim Start der Studie (Baseline-ppFEV1 70-90 %) mit einer durchschnittlichen Verbesserung von 27,5 Punkten im Vergleich zum Placebo auf. Diese Verbesserungen übertrafen den geringsten klinisch relevanten Unterschied (Minimal Clinically Important Difference, MCID) von 4,0 Punkten. Zudem wurde in denselben Mehrfachdosisgruppen anhand der durchschnittlichen absoluten Veränderung des ppFEV1 im Vergleich zum Placebo ein unterstützender Trend für eine verbesserte Lungenfunktion festgestellt. Dieser Trend war in der Untergruppe von Patienten mit einer herabgesetzten Lungenfunktion bei Baseline ausgeprägter. Die Tabelle unten fasst die Daten je nach Mehrfachdosisgruppe zusammen. Wie erwartet gab es im Hinblick auf Schweißtest und Gewicht keine Auswirkungen.

     
  Nach Protokollpopulation Vordefinierte Untergruppe mit
Baseline-ppFEV1 70-90 %
  CFQ-R RSS ppFEV1   CFQ-R RSS ppFEV1
Gruppen
(12 Dosen über 4 Wochen)
n Mittlere Veränderung
versus Placebo
(p-Wert)
95 % KI Mittlere absolute Veränderung in % versus Placebo
(p-Wert)
95 % KI n Mittlere Veränderung
versus Placebo
(p-Wert)
95 % KI Mittlere absolute Veränderung in % versus Placebo
(p-Wert)
95 % KI
6,25 mg 6 +13,0 (0,0585) -0,5; 26,4 +1,2 (0,7266) -6,0; 8,4 3 +23,2 (0,0315) 2,4; 44,1 +8,0 (0,1613) -3,6; 19,5
12,5 mg 6 +19,2 (0,0072) 5,7; 32,7 +4,0 (0,2626) -3,2; 11,2 4 +27,5 (0,0095) 7,9; 47,1 +10,9 (0,0461) 0,2; 21,6
25 mg 6 +14,3 (0,0399) 0,7; 27,9 -0,2 (0,9664) -7,3; 7,1 5 +20,3 (0,0334) 1,9; 38,7 +4,7 (0,3410) -5,5; 14,8
50 mg 5 +3,5 (0,6182) -10,7; 17,6 -0,6 (0,8749) -8,2; 7,0 4 +10,9 (0,2463) -8,4; 30,2 +3,7 (0,4745) -7,0; 14,3
Placebo 8 -6,5 -15,3; 2,4 -0,8 -5,5; 3,9 4 -11,8 -25,5; 2,0 -3,8 -11,3; 3,8

Die Phase-1b-Studie konnte die Ziele zur Auswertung von QR-010 erfüllen, einschließlich des Nachweises der Sicherheit und Verträglichkeit über unterschiedliche Dosen hinweg. Zudem konnten ein Dosierungsfenster ermittelt, die Aufnahme von RNA-Oligonukleotiden in den Blutkreislauf nach der Inhalation gezeigt und frühe Zeichen der klinischen Wirksamkeit nachgewiesen werden.

"Die positiven Ergebnisse der ersten beiden klinischen Studien zu QR-010 stärken die Zuversicht enorm, dass QR-010 das Potenzial aufweist, zu einer wirksamen Behandlung von ZF zu werden. Die Verbesserung von CFQ-R RSS in Zusammenhang mit den FEV1-Daten, wie sie in dieser Phase-1b-Studie zu sehen sind, ist wirklich aufregend", so Dr. Noreen R. Henig, Chief Medical Officer bei ProQR. "Ich möchte in diesem Zusammenhang allen, die mit zystischer Fibrose leben, sowie den klinischen Prüfern, Wissenschaftlern, der CF Foundation, der European CF Society und den therapeutischen Entwicklungsnetzwerken in den USA und in Europa für ihren unbeirrbaren Einsatz danken."

Partnerschaft mit Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics (CFFT)

ProQR und CFFT haben ihre Partnerschaft im Jahr 2014 begründet, um QR-010 für Menschen mit zystischer Fibrose durch F508del-Mutation zu entwickeln. Die ursprüngliche Zusammenarbeit umfasste die Unterstützung der Phase-1b-Studie sowie den NPD(Nasalpotenzialdifferenz)-Wirksamkeitsnachweis, der 2016 positive Ergebnisse erzielte. Auf der Grundlage der klinischen Studien zu QR-010 planen ProQR und CFFT nun, ihre Partnerschaft auszubauen, um die inhalierte Oligonukleotid-Plattform hinsichtlich Stopcodon-Mutationen (auch "Klasse I"-Mutationen genannt) im CFTR zu erforschen. Stopcodon-Mutationen können nicht mit kleinen Molekülpotentiatoren oder Korrektormolekülen gezielt angegriffen werden, weshalb in dieser Hinsicht ein hoher nicht erfüllter medizinischer Bedarf besteht. ProQR plant, diese Mutationen mit der firmeneigenen Axiomer®- Technologie, die in nicht-klinischen Studien vielversprechende Daten lieferte, ins Visier zu nehmen, um die Stopcodon-Mutationen in der RNA zu reparieren und so eine Entfernung unreifer Stopcodons zu ermöglichen. Etwa 12.000 Patienten, das sind etwa 15 % der ZF-Patienten in der westlichen Welt, weisen eine Stopcodon-Mutation auf, die zu einer schweren Form von ZF führt.

"Die Ergebnisse dieser Phase-1b-Studie sprechen für das Potenzial von QR-010, eine bedeutsame Therapie für Menschen mit zystischer Fibrose zu werden", erläutert Daniel A. de Boer, Chief Executive Officer bei ProQR. "Mithilfe dieser Ergebnisse können wir die Entwicklung von QR-010 weiter vorantreiben, entweder allein oder mit einem potenziellen Partner. Darüber hinaus freuen wir uns darauf, unsere Partnerschaft mit CFFT auszuweiten, um die inhalierte Oligonukleotid-Plattform auch für Menschen zu untersuchen, die aufgrund von Stopcodon-Mutationen an zystischer Fibrose leiden."

Über die PQ-010-001-Studie

Die Phase-1b-Studie diente zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von QR-010. In den Mehrfachdosisgruppen wurden mehrere explorative Wirksamkeitsendpunkte beurteilt. Insgesamt wurden 4 Dosisstufen untersucht: 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg und 50 mg QR-010 in Lösung pro inhalierter Dosis mit dem PARI eFlow®-Vernebler. Als Studienteilnehmer kamen männliche und weibliche Patienten von mindestens 18 Jahren mit einem ppFEV1-Wert von > 70 % zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie, die eine homozygote F508del-Mutation aufwiesen und keine CFTR-Modulatoren einnahmen, in Frage. Das Studiendesign sah 8 Kohorten mit jeweils 8 Patienten vor (wovon jeweils 6 Patienten QR-010 und 2 Patienten ein Placebo erhielten). In den Kohorten 1-4 wurde eine Einzeldosis QR-010 verabreicht, während die Patienten der Kohorten 5-8 zwölf Dosen QR-010 über einen Zeitraum von 4 Wochen erhielten.

Meilensteine für QR-010

  • Einlizenzierung der Technologie für QR-010 im Jahr 2012 am Massachusetts General Hospital.
  • Aufbau der Partnerschaft mit CFF, um QR-010 für Patienten mit F508del-Mutation zu entwickeln.
  • In-vitro-Wirksamkeitsnachweis der drei F508del CF-Assays.
  • In-vivo-Wirksamkeitsnachweis von zwei Assays, einschließlich Nasalpotenzialdifferenz (NPD).
  • Präklinische In-vitro- und In-vivo-Wirksamkeitsnachweise für eine effiziente inhalative Abgabe an die an ZF erkrankte Lunge in Zusammenarbeit mit der University of North Carolina in Chapel Hill.
  • Die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA hat für QR-010 einen Fast-Track-Status und die FDA sowie die Europäische Kommission haben einen Orphan-Drug-Status genehmigt.
  • Das Programm wurde durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der EU finanziell unterstützt.
  • Die Topline-Daten der klinischen Studie PQ-010-002 zeigten eine signifikante Verbesserung der CFTR-Funktion, die nach topischer Verabreichung von QR-010 mittels NPD bei Patienten mit homozygoter F508del-Mutation gemessen wurde.
  • Genehmigung von zwei wichtigen Patenten, die QR-010 in den USA und Europa urheberrechtlich schützen.
  • Vorläufige Topline-Daten der klinischen Studie PQ-010-001 zeigen, dass QR-010 nach Inhalation im Blut nachweisbar ist, sowohl sicher als auch gut verträglich war und Zeichen von Wirksamkeit zeigt.
  • Die vollständigen Daten für PQ-010-001 werden im Rahmen der NACFC vorgestellt (2. bis 4. November 2017).

Informationen zu Telefonkonferenzen und Webcasts

ProQR wird heute um 23 Uhr mitteleuropäischer Zeit eine Telefonkonferenz und einen Webcast durchführen. Die Telefonkonferenz wird live übertragen und es wird ein Link zum Webcast auf der Website von ProQR (www.proqr.com) sowie im Abschnitt "Investors" (Investoren) unter "Events and Presentations" (Veranstaltungen und Präsentationen) zur Verfügung gestellt. Um pünktlich teilnehmen zu können, sollten Benutzer sich mindestens 15 Minuten vor dem geplanten Webcast registrieren. Ein archiviertes Webcast wird auf der Website des Unternehmens zur Verfügung gestellt. Für die Teilnahme an der Konferenz wählen Sie 5-10 Minuten vor Beginn der Konferenz die folgende Konferenz-ID 8468989:

     
Land Gebührenfrei Direkt
USA 1 877 280 2296 +1 646 254 3365
Niederlande 0800 020 2576 +31 (0) 20 713 2789
Großbritannien 0800 279 4977 +44 (0) 20 3427 1919
Deutschland 0800 589 2674 +49 (0) 69 2222 10620
Belgien 0800 58032 +32 (0) 2 400 3463
Schweiz 0800 345 603 +41 (0) 44 580 7214
Frankreich 0805 631 580 +33 (0) 1 7677 2222

Über QR-010

QR-010 ist ein RNA-basiertes Oligonukleotid (der erste Vertreter seiner Klasse) für die Behandlung der Ursachen der Erkrankung durch gezieltes Angreifen der mRNA von ZF-Patienten mit F508del-Mutation. Diese Technologie wurde exklusiv für das Massachusetts General Hospital lizenziert. Aufgrund der F508del-Mutation kommt es zur Produktion eines falsch gefalteten CFTR-Proteins, das keine normale Funktion zeigt. QR-010 ist ein Einzelwirkstoff, der entwickelt wurde, um an die defekte CFTR-mRNA zu binden und die CFTR-Funktion wiederherzustellen. QR-010 kann vom Patienten mittels eines optimierten eFlow®-Verneblers (PARI Pharma GmbH) selbständig verabreicht werden. eFlow® ist ein kleines Handgerät zur Aerosolerzeugung, das QR-010 vernebelt, sodass es direkt von der Lunge inhaliert werden kann. QR-010 besitzt in den USA und der EU den Orphan-Drug-Status und hat von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA den Fast-Track-Status erhalten. Das QR-010-Projekt wurde durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der EU (siehe Fördervertrag Nr. 633545) finanziell unterstützt.

Über zystische Fibrose

Zystische Fibrose (ZF) ist die in der westlichen Welt am häufigsten auftretende, tödliche Erbkrankheit und betrifft mehr als 75.000 Patienten weltweit. Bei Menschen mit ZF verursacht ein defektes CFTR-Gen die Bildung eines zähen Sekrets in der Lunge, im Pankreas sowie in anderen Organen. In der Lunge blockiert das Sekret die Atemwege und schließt Bakterien ein, wodurch es zu Infektionen, einer extensiven Lungenschädigung und schließlich zu Atemversagen kommt. Die zystische Fibrose ist nicht heilbar. Manifestationen der Erkrankung verkürzen die Lebenserwartung; die Patienten werden durchschnittlich 30 Jahre alt. Mehr als 1.900 ZF-verursachende Genmutationen sind bekannt, ca. 85 % aller ZF-Patienten sind von der F508del-Mutation betroffen. Ungefähr die Hälfte aller ZF-Patienten weist eine homozygote F508del-Mutation auf.

Über ProQR

ProQR Therapeutics möchte das Leben von Menschen durch die Entwicklung revolutionärer RNA-Medikamente zur Behandlung schwerer seltener Erbkrankheiten, wie zystische Fibrose, Lebersche kongenitale Amaurose 10 und dystrophe Epidermolysis bullosa, verändern. Auf der Grundlage unserer einzigartigen, urheberrechtlich geschützten Plattform-Technologien zur RNA-Reparatur erweitern wir unsere Pipeline für Patienten und ihre Angehörigen.
*Seit 2012*

ZUKUNFTSGERICHTETE AUSSAGEN 

Diese Pressemitteilung beinhaltet zukunftsgerichtete Aussagen. Alle Aussagen, mit Ausnahme von historischen Fakten, sind zukunftsgerichtete Aussagen, die häufig durch folgende Begriffe gekennzeichnet sind: "erwarten", "glauben", "könnten", "schätzen", "beabsichtigen", "freuen uns darauf", "möglicherweise", "planen", "potenziell", "vorhersagen", "entwerfen", "sollten", "werden", "würden" und ähnliche Begriffe. Zukunftsgerichtete Aussagen beruhen auf den Einschätzungen und Annahmen des Managements sowie Informationen, die zum Zeitpunkt dieser Pressemitteilung ausschließlich dem Management zur Verfügung standen. Diese zukunftsgerichteten Aussagen umfassen u. a. die Aussagen bezüglich QR-010, einschließlich der Aussagen zur klinischen Entwicklung sowie zum therapeutischen Potenzial und zu zukünftigen Entwicklungsplänen, sowie Aussagen zur Partnerschaft mit CFFT. Unsere tatsächlichen Ergebnisse können aus vielen Gründen in erheblichem Maße von diesen zukunftsgerichteten Aussagen abweichen, wie z. B. Risiken, die mit unserer klinischen Entwicklung verbunden sind; positive Ergebnisse aus früheren oder laufenden Studien können möglicherweise nicht in späteren Studien wiederholt werden bzw. nicht zur Zulassung eines Produktkandidaten durch Zulassungsbehörden führen; dass die Gewährung des Fast-Track-Status durch die FDA nicht zu einer schnelleren Entwicklung oder regulatorischen Überprüfung oder zu einem beschleunigten Zulassungsprozess führt und dass wir möglicherweise nicht in der Lage sind, die potenziellen Vorteile einer Orphan-Drug-Exklusivität zu realisieren; Herstellungsprozesse und Fertigungsstätten, Regulierungsaufsicht, Produktvermarktung, Ansprüche auf geistiges Eigentum und Risiken, Ungewissheiten und andere Faktoren in unseren Einreichungen bei der Securities and Exchange Commission, einschließlich bestimmter Abschnitte in unserem als Form 20-F eingereichten Jahresbericht. Angesichts dieser Risiken, Ungewissheiten und anderer Faktoren sollten Sie sich nicht über Gebühr auf solche zukunftsgerichteten Aussagen verlassen, und wir übernehmen keine Verpflichtung, diese zukunftsgerichteten Aussagen zu aktualisieren, und zwar auch dann nicht, wenn in Zukunft neue Informationen zur Verfügung stehen.

ProQR Therapeutics N.V.:
Pressekontakt:
Sariette Witte
T: +31 6 2970 4513 (NL)
T: + 1 213 261 8891 (US)
pr@proqr.com

Kontakt für Investoren:
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ir@proqr.com




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Source: ProQR Therapeutics N.V. via Globenewswire

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